W następstwie przejęcia Pomorza Zachodniego pod władzę Brandenburgii, rozluźniły się więzy gospodarcze Słupska z polskimi ziemiami. Dodatkowo Słupsk stracił na znaczeniu jako ośrodek produkcyjny po wojnie trzydziestoletniej. Kryzys, który dotknął rzemiosło spożywcze miał swój rodowód w ubytku ludnościowym, załamującym rynek miejskich odbiorców. Rozpadł się m.in. cech młynarzy, spadła liczba zakładów rzeźniczych, później jeszcze, problemy ze zbytem mieli piwowarzy. Dopiero po wojnie siedmioletniej rozpoczęła się odbudowa słupskiej gospodarki. Zmienne były dzieje produkcji tekstylnej na terenie miasta. Ugruntowaną pozycję prawobrzeżnego ośrodka Starego Miasta zachwiały przepisy ograniczające udział wsi w handlu, a także wielki pożar w 1718 roku. Równocześnie następowało ożywienie produkcji tekstylnej w nowomiejskiej części Słupska. Ciekawostką z tego okresu jest tzw. Dom Pracy Przymusowej, czynny w Nowej Bramie w latach 1724÷1755. Zatrudniano tam m.in. żebraków i włóczęgów.

W połowie XVIII wieku Słupsk stał się drugim po Kołobrzegu producentem tkanin wełnianych i sukna. W 1782 roku w mieście czynnych było 130 warsztatów rzemieślników z branży skórzanej. Dzięki temu miasto stało się największym na Pomorzu ośrodkiem skórnictwa. Rzemieślnicy branży metalowej stanowili około 8% ogółu, podstawowym surowiec było żelazo importowane drogą morską ze Szwecji, najczęściej odbierane w usteckim porcie. W roku 1692 dwaj francuscy imigranci, po hugenockim pogromie mającym miejsce w "Noc św. Bartłomieja" osiedlili się w Słupsku. Założyli niewielką manufakturę tytoniową, która rozwijała się dalej po roku 1800. Bursztynnictwo było tradycyjnie rzemiosłem o wielkim znaczeniu dla Słupszczan. Po problemach okresu wojny trzydziestoletniej, pomyślny okres nadszedł po roku 1726. Rząd pruski podjął decyzję stawiającą słupskich rzemieślników na równi z królewieckimi (zajmującymi dotychczas monopolistyczną pozycję), dzięki czemu Słupszczanie otrzymywali 1/3 pozyskiwanego bursztynu na wybrzeżu.

Słupscy mieszczanie posiadali gwarancje prawne połowów ryb słodkowodnych oraz śledzi w Bałtyku. Połowy łososia w Słupi były objęte monopolem państwowym. Pod koniec XVII wieku Słupsk posiadał jedenaście wsi i cztery folwarki. W 1807 dekret o zniesieniu poddaństwa osobistego chłopów pozwolił na przepływ bezrolnej siły roboczej między wsią i miastem, natomiast postanowienia z 1810 i późniejsze z 1818 całkowicie reorganizowały przestarzały system średniowiecznego monopolu cechowego na rzecz wolnej konkurencji i produkcji. Podstawą słupskiej gospodarki w początkach XIX wieku stało się rzemiosło. Pomimo faktu, iż w latach 1855÷1910 liczba słupskiej ludności się potroiła, liczba rzemieślników pozostała na zbliżonym poziomie i wynosiła około 630. Najlepsze lata słupskiego rzemiosła to dekada 1880 roku, gdy liczba rzemieślników przekroczyła 900 osób.

Słupsk stał się także centrum handlowo finansowym. Miała tutaj swoją siedzibę filia Banku Rzeszy, jeden z akcyjnych, prywatnych banków Gdańska, powiatowe instytucje bankowo-kredytowe oraz Izba Handlowa. Olbrzymie znaczenie miała nowoczesna, lądowa sieć komunikacyjna. Trakt pocztowo-wojskowy Szczecin - Koszalin - Słupsk - Gdańsk został w latach 1828÷1835 przebudowany na szosę, zaś 1836÷1837 zbudowano drogę Słupsk - Ustka. Tory kolejowe, budowane równolegle z dwóch stron dotarły do Słupska w roku 1869 ze Szczecina, od strony Gdańska zaś w 1870. Połączenie kolejowe Słupsk - Ustka otwarto w roku 1878, a do Szczecinka i Poznania w 1879. Od lat 80 XIX wieku, dominacja kolei nad usteckim portem w słupskim transporcie stała się faktem. W przeładunkach towarowych w latach 1880÷1918, dokonywanych na słupskim dworcu, utrzymywała się mniej więcej, dwukrotna przewaga tonażowa w stosunku do portu.